O kolejnych patentach, potencjale genisteiny i o tym, czy w końcu dostanie szansę jako przełomowy lek w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, a także o sile zespołu w nauce. Zapraszamy na rozmowę z prof. dr hab. Grzegorzem Węgrzynem.

Julia Bereszczyńska: - Panie Profesorze, minęły dwa lata od uzyskania patentu na wynalazek pn. „Genisteina do zastosowania do leczenia choroby Alzheimera”. Wówczas powiedział Pan w kontekście współprac z firmami farmaceutycznymi: „Czas pokaże, czy genisteina dostanie swoją szansę jako lek”. Dostała?

Prof. dr hab. Grzegorz Węgrzyn: - Z firmami farmaceutycznymi nie jest łatwo rozmawiać, ponieważ podchodzą do tematu bardzo biznesowo. A genisteina jest o tyle biznesowo trudna, że jest to związek występujący w naturze, przez co nie można jej opatentować. Gdybyśmy stworzyli nowy związek chemiczny, wówczas moglibyśmy to zrobić. W przypadku związku naturalnego można jedynie opatentować jego zastosowanie - i tak właśnie zrobiliśmy. Firmy farmaceutyczne podchodzą do tego bardzo ostrożnie, ponieważ badania kliniczne, które są konieczne do tego, by zarejestrować jakikolwiek lek, sporo kosztują. Jeżeli firma ma patent na cząsteczkę, a badania kliniczne wyjdą pozytywnie i będzie można lek zarejestrować, wówczas nikt inny nie będzie mógł tego sprzedawać ani produkować. Natomiast gdy mamy patent na zastosowanie danej substancji w leczeniu na przykład choroby Alzheimera, no to firma mówi tak: to my teraz wydamy duże pieniądze na próby kliniczne i oczywiście nikt nie będzie mógł sprzedawać tego związku jako leku na chorobę Alzheimera, bo jest to chronione patentem, ale jakakolwiek inna firma będzie mogła produkować ten związek, bo przecież jest on znany, i sprzedawać go pod banalnym szyldem jako chociażby suplement na lepszą cerę. Ta druga firma nie wydała milionów na próby kliniczne, w związku z czym ich lek będzie tańszy, wiadomo - firma, która by je wydała, musi je jakoś odzyskać. Oczywistym jest, że ludzie kupowaliby lek, który jest tańszy. Tak więc te rozmowy są bardzo trudne, ale nie poddajemy się. Obecnie jesteśmy w ścisłym kontakcie z prof. Karaszewskim z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego i mamy pomysł, by wystąpić o grant do Agencji Badań Medycznych na próbę kliniczną wykorzystania genisteiny w chorobie Alzheimera.

- A propos grantu - dwa lata temu, po uzyskaniu patentu, w planach było złożenie wniosku grantowego na badania z udziałem pacjentów. Mówił Pan, że jeśli uzyskacie grant, to pierwszy eksperyment medyczny z udziałem niewielkiej grupy pacjentów mógłby się rozpocząć za około dwa lata. Czy badania na ludziach już się rozpoczęły?

- Tak, był złożony wniosek o grant do Europejskiej Agencji Badań. Niestety nie uzyskaliśmy wtedy dofinansowania. Konkurencja była ogromna, a główny zarzut był taki, że powinniśmy najpierw pokazać działanie genisteiny na innych modelach zwierzęcych. Mieliśmy przeprowadzone badania na modelu szczurzym, a Agencja zaproponowała, byśmy najpierw pokazali to na kilku modelach mysich, by sprawdzić, czy działanie jest równie zadawalające. Tak się składa, że te badania w dużej mierze już przeprowadziliśmy. Jeszcze nie są opublikowane, ale mogę powiedzieć, że efekty są pozytywne. Są to badania wstępne i musimy jeszcze popracować nad mechanizmami, w związku z czym będę teraz składał grant do NCN-u, właśnie żeby obserwować mechanizmy. Będą to więc badania bardziej podstawowe. Wstępne obserwacje na modelach mysich dają jednak podstawę do tego, by wystąpić do Agencji Badań Medycznych o grant na próbę kliniczną na pacjentach.

- Gdyby mógł Pan oszacować, kiedy takie badania na pacjentach mogłyby się rozpocząć?

- Grant, jeśli oczywiście go uzyskamy, będzie trzyletni. Będzie to jednak dopiero pierwsza faza badań. Jeżeli by się to potwierdziło, byłoby to o tyle atrakcyjne, że wówczas, mam nadzieję, dalsze badania można by przeprowadzić z jakąś firmą farmaceutyczną. Szacuje się, że od pierwszych badań do momentu wprowadzenia leku na rynek mija od ośmiu do piętnastu lat. Trzeba pamiętać, że choroba Alzheimera jest bardzo trudną chorobą. Po ostatnich konsultacjach od strony klinicznej z prof. Karaszewskim wiemy, że problem jest taki, że jeżeli występują już poważniejsze objawy choroby, to wiąże się to z utratą ok. 80% komórek w mózgu. I tego już się nie odtworzy, ponieważ komórki nerwowe prawie się nie regenerują. W związku z tym, jeżeli występują już poważne objawy, to jedyne, co możemy zrobić przy leku, który zakładamy, że działałby idealnie, to zapobiec pogłębianiu się choroby. Najważniejsze więc w tej chorobie jest to, by zaczynać leczenie na początku, przy wystąpieniu pierwszych symptomów.

- Czy ze strony firm farmaceutycznych, nawet te dwa lata temu, zainteresowanie waszym wynalazkiem było duże?

- Zainteresowanie oczywiście było, natomiast po informacji, że genisteina to produkt naturalny, którego nie można opatentować, od razu to zainteresowanie od strony biznesowej malało. Nie mogę jeszcze zdradzić szczegółów, ale złożyliśmy kolejny wniosek o patent z wykorzystaniem genisteiny. I mogę z całą pewnością powiedzieć, że jest to bardzo obiecujący patent. Na razie czekamy na decyzję, która czasami może trwać rok, a czasami sześć lat.

- Czy w pracach nad wykorzystaniem genisteiny w leczeniu chorób takich jak Alzheimer czy choroba Huntingtona współpracujecie z jakimiś ośrodkami naukowymi?

- Większość robimy w naszym ośrodku, jeżeli chodzi o genisteinę, natomiast współpracujemy z klinicystami. Otrzymaliśmy również propozycję współpracy z Hiszpanii, ale większość czynności molekularnych robimy u nas przy współpracy z ośrodkami klinicznymi, takimi jak Gdański Uniwersytet Medyczny, Centrum Zdrowia Dziecka czy Instytut Psychiatrii i Neurologii. Mamy też nowy projekt - jest taka choroba, która nazywa się NBIA, polegająca na akumulacji żelaza związanej z neurodegeneracją. Na tę chorobę chorują głównie dzieci. W tej chwili w Lublinie przeprowadzany jest eksperyment medyczny, gdzie w pewnej odmianie tej choroby podawana jest genisteina. Z tego co mówią osoby przeprowadzające ten eksperyment, efekty są pozytywne. Bardzo mnie to cieszy, aczkolwiek nie jest to wielką niespodzianką, ponieważ mechanizm działania genisteiny jest taki, że ona stymuluje proces tzw. autofagii, czyli mechanizmu degradacji wszystkich niepotrzebnych złogów, uszkodzonych organelli itp. Proces ten jest oczywiście znany od lat. Problem aktualnie jest taki, że można stosować sztuczne stymulatory, ale one działają bardzo silnie. W związku z tym można doprowadzić do sytuacji, w której komórka zaczyna degradować nie tylko te niepotrzebne czy uszkodzone cząsteczki, ale wszystkie inne również. Konsekwencją tego jest śmierć komórki. Rzecz w tym, że choroby genetyczne i neurodegeneracyjne to choroby, w których leczenie trwa do końca życia, a wiemy, że tych związków nie można używać długotrwale ze względu na wspomniane bardzo poważne skutki uboczne. Genisteina ma tę zaletę, że stymuluje autofagię efektywnie, ale łagodnie - i z tego, co zaobserwowaliśmy, nie można z nią przesadzić, nie ma tu mowy o nadstymulacji. Jest więc całkowicie bezpieczna.

- Podejrzewam, że nie jesteście jedynym zespołem naukowców, który próbuje stworzyć lek na choroby neurodegeneracyjne. Jak Wasz dorobek wygląda na tle innych zespołów? Czy można liczyć w tej kwestii na współpracę, czy jest to raczej wyścig, w którym nagrodą jest ludzkie życie?

- My poszliśmy trochę inną ścieżką niż większość zespołów badaczy. Większość laboratoriów, które pracują nad chorobą Alzheimera, skupiło się na niwelacji beta-amyloidu. Jest to oczywiście bardzo ważne białko z punktu widzenia patogenezy choroby Alzheimera, natomiast trzeba pamiętać, że oprócz beta-amyloidu istnieje wiele innych białek i w ogóle substancji, które się akumulują w postaci agregatów i które są bardzo toksyczne dla komórek. Są już wprowadzone dwa leki na chorobę Alzheimera, które skutecznie obniżają poziom beta-amyloidu, tylko że poprawa kliniczna jest bardzo nikła. Dlaczego tak jest? Gdy robimy badania, najpierw przeprowadzamy je na komórkach, a następnie na zwierzętach; ponieważ nie ma idealnych modeli choroby Alzheimera, bo jest to wieloczynnikowa choroba, trzeba ją jakoś wywołać. Można to zrobić genetycznie na przykład, nadprodukując beta-amyloid. Można wstrzyknąć beta-amyloid do mózgu i wówczas zwierzę ma objawy przypominające objawy choroby Alzheimera. Jeśli znajdziemy coś, co niszczy ten beta-amyloid, czy to przeciwciała, czy jakiś enzym, czy cokolwiek, co nie doprowadza do powstania nieprawidłowo zwiniętej formy, a ten beta-amyloid był jedynym czynnikiem, który wywoływał chorobę, no to oczywiście u zwierząt to działa. Jak jest w przypadku ludzi? Potrafimy obniżyć poziom beta-amyloidu, tylko że u ludzi nie jest on jedynym problemem - opanujemy beta-amyloid, ale inne białka pozostają zagregowane, w konsekwencji czego pacjent jest dalej chory. Podobnie jest z samochodem - gdy mamy cztery przebite koła w samochodzie, samochód nie jedzie. Wymieniamy jedno i dziwimy się, że dalej nie jedzie. Beta-amyloid jest ważny i gdy go nie zniszczymy, nie ruszymy z miejsca, ale ponieważ są jeszcze inne czynniki, to niestety nie wystarczy. Dlatego nasz zespół skupił się na stymulacji procesu autofagii, która nie jest procesem specyficznym do jednego białka, tylko niszczy wszystko, co się wytrąciło. Dzięki temu mamy nadzieję, że opanujemy sprawę wszystkich agregatów.

- Czyli można powiedzieć, że jako naukowcy jesteście pionierami takiego podejścia do leczenia Alzheimera.

- Pomysł, żeby wykorzystać autofagię w ten sposób, pojawił się już wcześniej, tylko że wówczas próbowano wykorzystać te silne stymulatory. To jest niebezpieczne; to znaczy krótkoterminowo działa, natomiast w przypadku długotrwałego leczenia u pacjentów pojawiają się niepożądane skutki, bo komórki są przestymulowane. Naszym clue było stwierdzenie, że substancje takie jak genisteina mogą stymulować autofagię, ale w bezpieczny sposób, to znaczy nie przekraczają tej granicy, powyżej której komórka sama siebie degraduje. 

- Badania nad białkami w kontekście chorób neurodegeneracyjnych prowadzi również zespół prof. Krzysztofa Liberka z Międzyuczelnianego Wydziału Biotechnologii UG i GUMed, za które zresztą dostał pod koniec zeszłego roku nagrodę Fundacji na Rzecz Nauki Polskiej. Nie wiem, na ile zna Pan wyniki tych badań, ale czy jest jakaś szansa, że Wasze zespoły mogłyby połączyć siły w drodze do skutecznego leku na Alzheimera? Czy jest to podejście do tematu zupełnie z innej strony?

- Krzysztof Liberek bada tak zwane białka opiekuńcze. Te białka z jednej strony zapobiegają tworzeniu agregatów, a jak agregaty już się stworzą, to kierują je do degradacji. Jest to inne podejście, inny proces niż autofagia, natomiast faktycznie to podejście jest podobne, tylko oparte na innym procesie komórkowym. To, co robi Krzysztof Liberek, to są bardziej badania podstawowe, żeby zrozumieć mechanizm, jak białka opiekuńcze działają. W chorobach neurodegeneracyjnych, gdyby działały bardzo sprawnie, to nie byłoby choroby. Gdy tworzą się agregaty, to w pewnym momencie jest ich za dużo żeby chaperony  (red: białka opiekuńcze - ang. chaperone proteins) czy autofagia sobie z nimi poradziły - trzeba je stymulować. My stymulujemy proces autofagii, natomiast w podejściu Krzysztofa Liberka trzeba by zastymulować tworzenie białek opiekuńczych bardziej efektywnie, niż robi to komórka. Czyli Krzysztof jest zaangażowany bardziej w poznanie mechanizmu, w jaki sposób one to robią. Dwa różne podejścia, ale oczywiście cel mamy podobny. 

- Bardzo niedawno, bo pod koniec lutego, dostaliśmy informację o kolejnym patencie, tym razem europejskim. Tym razem genisteina okazuje się być kluczowa w leczeniu innej choroby neurodegeneracyjnej - choroby Huntingtona. To już trzecia choroba, przy leczeniu której zastosowanie genisteiny jest bardzo obiecujące. Czy idąc tym tropem, może okazać się, że ta substancja okaże się decydująca również w leczeniu innych chorób neurodegeneracyjnych?

- Bardzo byśmy tego chcieli. Clue jest takie, że genisteina stymuluje proces autofagii. Gdy popatrzymy na różne choroby neurodegeneracyjne, okazuje się, że ponad połowa z nich jest spowodowana gromadzeniem się czegoś - czy to beta-amyloidu, czy innego białka - w mózgu. W przypadku choroby Huntingtona mamy do czynienia z białkiem, które nazywa się huntingtyną, które jest bardzo potrzebne, ale w wyniku mutacji - bo trzeba pamiętać, że choroba Huntingtona jest chorobą genetyczną - źle się zwija oraz wytrąca się i tworzą się agregaty. A jeśli stymulujemy autofagię, dla procesu komórkowego jest wszystko jedno, czy będzie to beta-amyloid, czy białko pTau, czy źle zwinięta huntingtyna - ona zniszczy wszystko, co jest agregatem. Jeśli w innej chorobie będzie się wytrącało co innego, to autofagia też na pewno pomoże. Prawdopodobnie więc w tych wszystkich chorobach, które są spowodowane gromadzeniem się jakichś nieprawidłowych substancji, genisteina mogłaby być potencjalnie skuteczna.  

- Jakie są Pana najbliższe plany badawcze?

- Cały czas próbujemy coraz lepiej poznać mechanizm działania genisteiny. Ostatnio opublikowaliśmy pracę pokazującą w dużej mierze molekularny mechanizm działania genisteiny, tzn. które konkretnie szlaki aktywacji autofagii są stymulowane, właśnie na modelu choroby Huntingtona, co pozwala nam również rozszerzyć badania na inne choroby. Można powiedzieć, że najbliższe plany badawcze to te dwutorowe działania oraz dogłębniejsze zrozumienie mechanizmu w jaki sposób genisteina stymuluje autofagię w chorobach Alzheimera i Huntingtona. Kolejny cel to szukanie, gdzie jeszcze genisteina może mieć swoje zastosowanie, i ostatnie - prace nad innymi substancjami, np. resweratrolem, który, jak pokazują ostatnie badania, również ma cechy stymulacji autofagii. 

- W świecie nauki jest Pan nie tylko autorytetem, ale również inspiracją dla wielu badaczy. Co doradziłby Pan młodym naukowcom, którzy są na początku swojej naukowej drogi?

- Przede wszystkim muszę powiedzieć, że sam, bez mojego zespołu, tak naprawdę nic bym nie zrobił. Mógłbym mieć nie wiadomo jak genialne pomysły, ale niestety w dziedzinie biologii czy medycyny samemu nic się nie zrobi. Trzeba mieć zespół ludzi, którzy nad tym pracują, wykonują doświadczenia, analizują wyniki. To jest praca zespołowa. Oczywiście kieruję tym zespołem, natomiast to, o czym dziś rozmawiamy, to wynik wieloletniej ciężkiej pracy całego zespołu. Moja rada dla młodych badaczy jest taka, by dobrze dobierać zespół, w którym chce się pracować. Przede wszystkim jednak, aby cokolwiek osiągnąć w nauce, trzeba mieć pasję. Pracując od 8 do 15 i wykonując standardowe czynności, nic wielkiego w nauce się nie osiągnie - temu trzeba się po prostu poświęcić. To, co osiągają młodzi badacze w naszym zespole, to tylko dzięki ich pasji i ciężkiej pracy, często po godzinach czy w weekendy. Trzeba mieć też ciekawość świata, żeby dążyć do odkrywania nowych rzeczy. W obecnych czasach dość niebezpieczną pokusą jest parametryzacja. Wielu młodych ludzi patrzy na to, ile będą mieli publikacji i ile da im to punktów, a nie na meritum. Jeśli tak zaczniemy do tego podchodzić, to naukowo niedługo bardzo się spłycimy. Najważniejsze musi pozostać odkrycie jakiegoś mechanizmu, zjawiska czy procesu, a wtedy publikacje będą pochodną i na pewno będą wysoko punktowane. Jest to na pewno problem systemu, problem globalny, nie tylko nasz. W pewnym momencie chciano wymyślić system, który będzie pozwalał ocenić naukowców, ale niestety ten system punktowy bardzo zaburzył tę ocenę. Jeśli ktoś pracuje po to, by mieć jakąś liczbę punktów, to cel poznawczy schodzi na drugi plan. To jest paradoksalnie bardzo niebezpieczna sytuacja, bo pojawiają się jakieś prace przyczynkowe, które da się szybko w jakimś czasopiśmie opublikować, ale one w nauce wciąż nic nie znaczą. Jest to duży problem, bo wszystkie systemy punktowe są niby sprytnie pomyślane, tylko że jeżeli ta miara staje się celem, to przestaje być miarą i zupełnie nie odzwierciedla jakości badań. To jest właśnie pułapka, w którą wpadliśmy - tak zwana „punktoza”. Jej celem jest niby obiektywizacja oceny, ale niestety u naukowców zabija twórczość. Jeżeli mogę doradzić coś młodym badaczom, to właśnie to, żeby nie dać złapać się w tę pułapkę. Na początku oczywiście te punkty dają satysfakcję, natomiast już na etapie uzyskiwania stopni naukowych czy tytułów widzimy, że najwięcej wniosków, które nie uzyskują poparcia, to te, których autorzy mają całkiem sporo punktów za publikacje. I to jest właśnie pułapka tej punktozy - ktoś zdobywa dużo punktów, ale jest to miałkie, nie ma tam tych ważnych odkryć, których pochodną powinny być tak naprawdę stopnie i tytuły. Pamiętajmy, że nie powinniśmy jako cel badań stawiać na przykład doktoratu, habilitacji czy profesury. Celem powinno być prowadzenie badań i rozwiązywanie zagadek naukowych, odkrywanie mechanizmów, zjawisk czy procesów, a wówczas stopnie i tytuły będą tego pochodną.

- I to jest bardzo cenna puenta. Bardzo Panu dziękuję za rozmowę. Życzę dalszych sukcesów i kolejnych pozytywnie rozpatrzonych wniosków patentowych.