Prof. dr hab. Krzysztof Liberek will receive today, December 6, the Prize of the Foundation for Polish Science, called the Polish Nobel Prize, due to its prestigious nature. The ceremony will take place in Warsaw and will be broadcast on the FNP channel on YouTube from 4.00 p.m. to 5.30 p.m. Join us for a conversation about his scientific achievements and the potential of chaperone proteins and their biomedical implications. Prof. Krzysztof Liberek is interviewed by Julia Bereszczyńska.

Julia Bereszczyńska: You have been awarded the Foundation for Polish Science 2023 Prize, known as the Polish Nobel Prize, for demonstrating the role of chaperone proteins in recovering proteins from aggregates and coiling them into an active form. Please accept our sincere congratulations to you and your team for such a prestigious achievement.

Let's start with the basics - what are chaperone proteins, why are they called that way,  and what does their chaperoning consist of?

Prof. Krzysztof Liberek: Chaperone proteins are proteins that accompany the formation of spatial structures of other proteins or complexes of other proteins but are not the final product of these reactions. In Polish, we call them guardian proteins; in English, we call them 'molecular chaperones'. As we know, a chaperone is someone who makes sure that inappropriate behaviour does not occur between two people who are interested in each other. The same applies to chaperone proteins - they prevent inappropriate interactions between proteins and promote the right ones. 

What role do chaperone proteins play in the body? Why are they important?

Primarily because they are involved in the folding of proteins after they have been synthesised. They are also involved in transporting other proteins to cell organelles and protecting other proteins from denaturation in the cell. If proteins are denatured, such proteins clump together, which we call the aggregation process - and then chaperone proteins are able to recover active proteins from these aggregates. This is what my team is doing - studying the mechanisms that lead to the recovery of active proteins from protein aggregates. It should also be mentioned that chaperone proteins are involved in the rearrangement of protein complexes. Also, it can be said that they have a whole range of functions in the body.

Let us stop at this folding. If a protein folds incorrectly, what difference can it make to the organism?

Protein is synthesised in a linear form; that is, amino acids are attached to the chain, forming a so-called polypeptide chain. For a protein to be active, all these amino acids must be precisely arranged in space. There are many of these amino acids, from a hundred for small proteins to as many as two thousand for large ones. They all have to align themselves precisely in relation to each other. If they do not align properly, the protein will be inactive, meaning the cell will have no use for it.

And what then happens to such a protein?

The cell does not want an inactive protein and may degrade it, i.e., cut it back to free amino acids. On the other hand, if such a protein is poorly folded, it tends to aggregate - to clump together with other proteins. The cell wants to do something with these aggregates, and it is the chaperone proteins that are able to recover the active proteins from them. They first separate the individual polypeptide chains from the aggregates and then reassemble them into the correct structure, or at least give them a chance to assemble.

The term 'heat shock proteins' appears in various studies. Why were chaperone proteins called initially like that?

- This is due to history. These proteins were first discovered when cells were subjected to heat stress, i.e. temperatures were raised above the physiological level. The response to this was an intense synthesis of a group of proteins that were called heat stress proteins or heat shock proteins. At the same time, the cells stopped synthesising other proteins. Initially, it was known that heat shock proteins were simply made, but it was not entirely clear what their function was. A dozen years later, it was discovered that these proteins had a chaperoning role to other proteins, both under physiological and stress conditions, but the name remained - heat shock proteins.

If this is the case, could exposure of our body to high temperatures affect these proteins?

We are warm-blooded, changes in our body temperature are not significant. I think that if someone has a fever, the production of chaperone proteins in the cells increases because the demand for their function rises. In general, cellular proteins are not stable molecules and, therefore, lose their correct structure relatively easily. However, the low structural stability of proteins is a desirable feature. They must have structural plasticity in order to function well, as they perform a whole series of enzymatic reactions in the cell that require them to undergo structural changes. The price that proteins pay for their functionality is that they can easily lose their correct structure, which leads to aggregation. And, of course, the temperature has a considerable impact on this, but humans have a more or less constant temperature in their body, so for us, it is not such a big problem. On the other hand, if we think about plants, bacteria or fungi, the temperature changes can be pretty dramatic, leading to significant protein aggregation. Then, if the cell has no chaperone proteins, it simply does not survive the stress conditions.

Are we able to influence the quality of proteins in our body in any way? Prevent, for example, abnormal protein folding? Or is this process entirely independent of us?

In general, it is a process that is independent of us.

Your discovery about the mechanisms of action of chaperone proteins has biomedical implications. Among other things, it may contribute to understanding the molecular mechanisms underlying neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease. Does this mean that, thanks to the study of chaperone proteins, we may have some medical breakthrough when it comes to treating Alzheimer's disease, for example? How can chaperone proteins help prevent or delay neurodegenerative diseases?

In Alzheimer's disease, we not only see increased aggregation of the specific Tau protein; other proteins also aggregate. In deceased people who have had advanced Alzheimer's disease, so-called amyloid deposits, in other words, aggregates of proteins with a specific structure, are present in the brain. The chaperone proteins are potentially able to prevent protein aggregation, but in Alzheimer's disease, we see that they cannot cope with it. However, this is true for the already very advanced stage of the disease. It seems that the chaperone proteins can no longer help at this stage. In the scientific literature, it is believed that amyloid deposits, these large aggregates of proteins, are not so toxic to the cells. What is more toxic to them are the smaller forms of aggregates, where 2-3 protein molecules stick together without yet forming such large structures. If we could influence this stage by, for example, modulating the activity of chaperone proteins, it might be possible to prevent neurodegenerative diseases in some way. However, we would need to know when this process starts, which we unfortunately do not. At the stage when the disease begins to develop, it is not yet visible on the outside, and the person appears to be healthy. So it is quite complicated.

Do you think it would be possible to multiply or increase the activity of chaperone proteins pharmacologically?

It seems that it would have to be some pharmacological compounds that would modulate the activity of these proteins. I can imagine somehow influencing these proteins to be more in the cell, but it would have to be done in a tissue-specific way, for example, only in the brain. Certainly not in the whole body, because if too many of them were everywhere, it might not have positive effects.

For example, in relation to cancer?

Yes, in the case of cancer, high levels of chaperone proteins tend to be a bad prognostic factor. These biomedical implications are undoubtedly a challenge to science. We are talking about chaperone proteins in general here, but there are a lot of different chaperone proteins, about 100 or 200, each with slightly different activities. We would have to be able to point the finger at the ones that are supposed to be more abundant and work more efficiently. This is a big challenge.

Is this what you would like to do now? What are your immediate research plans?

Our research team is interested in the role of auxiliary chaperone proteins in relation to the HSP70 protein. This protein interacts with two auxiliary chaperone proteins. They modulate the activity of the HSP70, which is the central protein. We would also like to study the effect of chaperone proteins on amyloid deposits. This will help us understand which proteins could be targeted by pharmacological interventions. However, a dozen research teams worldwide are competing with us to study the effect of chaperone proteins on amyloid deposits, if not more. It is a race. Our team is in it and has very good results, but we are not the leading laboratory in the world in this field. In this race, however, it is not so important who comes first because each research group can contribute something significant to answering the question of which chaperone proteins act on the aggregates that arise in neurodegenerative diseases and what the mechanism of action is.

I am aware that there is now a greater availability of various grants funding science in Poland than, for example, in the 1980s. In an interview with Marcel Jakubowski from the UG Press Office, prof. Maciej Żylicz mentions: 'Some of this money (we are talking about a grant from the National Institute of Health) was able, through the Max Planck Institute in Berlin, to be used to finance research carried out by the new scientific team I was setting up in Gdańsk. That was 1985, a time when there was no money for practically anything in Polish scientific institutions, so this was precious financial help. Cooperation with foreign countries was also extremely important. But the most important thing was to convince a group of talented young people, Krzysztof Liberk, Dorota Skowyra, Jurek Osipiuk and Bogdan Banecki, to take a risk and start researching their PhDs under my guidance. For these young people, who were not yet familiar with the scientific environment, it was a tough decision - to start working on a doctorate under a guy who had not even been habilitated (I received my habilitation degree in 1986).’

From the perspective of your memories, how do you assess the path you took in the context of the opportunities available to young scientists now?

Let me start by saying that my doctorate was possible, among other things, because a large part of the reagents needed for my research were brought in suitcases from a friendly laboratory in the United States, where Dr Maciej Żylicz, my supervisor, did his postdoctoral training. The cooperation between our laboratory in Gdańsk and the laboratory in the States was based, among other things, on the fact that they allowed us to bring suitcases full of chemical reagents unavailable in Poland. Poland had no convertible currency, and you couldn't buy anything with zloty. I was fortunate to have access to these reagents, and, as a result, we could carry out work at a very good level. What is the situation now? In theory, there are grants, so if someone has access to money, they can buy anything. However, when it comes to equipment, it is still difficult for us to compete with foreign countries, where there is much more funding for science. I am also sorry to note that the success rate in terms of grants in the latest National Science Centre competition was 8%. This means that only eight out of a hundred grants submitted received funding. Such an outrageously low success rate must frustrate anyone applying for funding for their scientific projects. The level we would expect is around 25%. We have a big problem in Poland when it comes to funding science. Yes, young scientists have special grant programmes of the National Science Centre dedicated to them, and every six months, they submit projects to finance their own research. But their chances of getting funding are starting to become slim. Young people are losing the feeling of sense of doing science.

Does the European Union have any programmes for young scientists?

There is the European Research Council. Under the Starting Grants programme, young scientists can compete for grants from European money, but it is a very difficult competition.

What advice could you give to young people who are starting their scientific careers?

You need to be open to change, you also need a bit of luck, but above all, I would urge young scientists to go on postdoctoral fellowships abroad. I believe that such trips are an essential part of scientific development. Unfortunately, it is happening more and more often that young people after their doctorate do not decide to go abroad for postdoctoral training. From a financial point of view, this is not very attractive, but it is very important from a scientific perspective.  There are also cases of young people who decide to go abroad after their master's studies to do their doctorate and postdoctoral training there, and then come back to Poland as people with a good scientific record who can set up their own research teams here. And it is precisely such people that we should attract so that science in Poland develops well.

This is what we should all wish for. Thank you very much for an inspiring interview.

- W różnych opracowaniach pojawia się określenie „białka szoku termicznego”. Dlaczego białka opiekuńcze były pierwotnie właśnie tak nazywane?

- To wynika z historii. Te białka po raz pierwszy odkryto, gdy poddano komórki stresowi termicznemu, czyli podniesiono temperaturę powyżej fizjologicznej. Odpowiedzią na to była intensywna synteza grupy białek, które nazwano białkami stresu cieplnego czy białkami szoku termicznego. Równocześnie komórki przestały syntezować inne białka. Czyli, inaczej mówiąc, to, co komórka robi wtedy, gdy jest wystawiona na wysoką temperaturę, to syntezuje białka, które nazywamy białkami stresu termicznego. Na początku wiedziano, że one po prostu powstają, ale nie do końca było wiadomo, jakie jest ich zadanie. Kilkanaście lat później okazało się, że te białka pełnią funkcje opiekuńcze w stosunku do innych białek, zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i stresowych, ale nazwa pozostała - heat shock proteins.

- Czy w takim razie wystawienie naszego organizmu na wysoką temperaturę może mieć jakieś znaczenie dla tych białek?

- Jesteśmy stałocieplni, zmiany temperatury naszego ciała nie są duże. Myślę, że jeśli ktoś ma gorączkę, wówczas wzrasta produkcja białek opiekuńczych w komórkach, bo zapotrzebowanie na ich funkcje rośnie. Ogólnie, białka komórkowe nie są stabilnymi cząsteczkami i dlatego stosunkowo łatwo tracą prawidłową strukturę i ulegają denaturacji. Niska stabilność strukturalna białek jest jednak ich cechą  pożądaną. Muszą one charakteryzować się plastycznością struktury, żeby dobrze funkcjonować, gdyż wykonują cały szereg reakcji enzymatycznych w komórce, które wymagają od nich zmian strukturalnych. Ceną, którą białko płaci za swoją funkcjonalność, jest łatwość utraty poprawnej struktury, a to prowadzi do agregacji. I oczywiście temperatura ma na to ogromny wpływ, ale człowiek ma w organizmie mniej więcej stałą temperaturę, więc dla niego nie jest to aż taki duży problem. Natomiast, jeżeli myślimy o roślinach, bakteriach czy grzybach, tam zmiany temperatury mogą być dosyć dramatyczne, co prowadzi do znacznej agregacji białek. Wtedy, jeżeli komórka nie ma białek opiekuńczych, po prostu nie przeżywa warunków stresowych.

- Czy jesteśmy w stanie wpłynąć w jakiś sposób na jakość białek w naszym organizmie? Zapobiec np. nieprawidłowemu zwijaniu się białek? Czy jest to proces zupełnie od nas niezależny?

- Generalnie jest to proces od nas niezależny.

- Odkrycie Pana Profesora dotyczące mechanizmów działania białek opiekuńczych ma implikacje biomedyczne. Między innymi może przyczynić się do zrozumienia molekularnych mechanizmów leżących u podstaw zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera.

Czy to oznacza, że dzięki badaniom białek opiekuńczych możemy mieć jakiś przełom w medycynie, jeżeli chodzi na przykład o leczenie choroby Alzheimera? W jaki sposób białka opiekuńcze mogą pomóc w zapobieganiu czy opóźnieniu chorób neurodegeneracyjnych?

- W chorobie Alzheimera obserwujemy nie tylko zwiększoną agregację specyficznego białka Tau,  agregują także inne białka. U osób zmarłych, które miały zaawansowaną chorobę Alzheimera, obecne są w mózgu tak zwane złogi amyloidowe, czyli, inaczej mówiąc, agregaty białek o specyficznej strukturze. Białka opiekuńcze potencjalnie potrafią zapobiegać agregacji białek, ale w chorobie Alzheimera widzimy, że sobie z tym nie radzą. To dotyczy jednak już bardzo zaawansowanego etapu choroby. Wydaje mi się, że na tym etapie białka opiekuńcze już nie potrafią pomóc. W literaturze naukowej uważa się, że złogi amyloidowe, czyli te duże agregaty białek, nie są aż tak bardzo toksyczne dla komórek. To, co jest dla nich bardziej toksyczne, to mniejsze formy agregatów, gdzie 2-3 cząsteczki białek zlepią się ze sobą, nie tworząc jeszcze takich dużych struktur. Gdyby umieć wpłynąć na ten etap poprzez na przykład modulację aktywności białek opiekuńczych, może udałoby się w pewien sposób zapobiegać chorobom neurodegeneracyjnym. Musielibyśmy jednak wiedzieć, że ten proces się zaczyna, a tego niestety nie wiemy. Na etapie, na którym choroba zaczyna się rozwijać, nie widać jej jeszcze na zewnątrz, a osoba wydaje się być zdrowa. Jest to więc dosyć skomplikowane.

- Myśli Pan, że namnożenie lub wzmożenie aktywności białek opiekuńczych byłoby możliwe w sposób farmakologiczny?

- Wydaje mi się, że musiałyby to być jakieś związki farmakologiczne, które modulowałyby aktywność tych białek. Mogę sobie wyobrazić, że wpływamy w jakiś sposób na to, żeby tych białek było więcej w komórce, ale trzeba by było robić to w sposób tkankowo specyficzny. Na przykład tylko w mózgu. Na pewno nie w całym organizmie, bo gdyby ich było za dużo wszędzie, to nie do końca mogłoby to mieć pozytywne skutki.

- Na przykład w odniesieniu do chorób nowotworowych?

- Tak, w przypadku chorób nowotworowych wysoki poziom białek opiekuńczych jest raczej czynnikiem źle rokującym. Te implikacje biomedyczne to niewątpliwe wyzwanie stojące przed nauką. My mówimy tu o białkach opiekuńczych, ale różnych białek opiekuńczych jest bardzo dużo, około 100 czy 200. Każde ma trochę inną aktywność. Musielibyśmy umieć wskazać palcem te, których ma być więcej, które mają działać wydajniej. Jest to niewątpliwie duże wyzwanie.

- Czy to jest właśnie to, czym chciałby Pan się teraz zająć? Jakie są Pana najbliższe plany badawcze?

- Nasz zespół badawczy interesuje rola pomocniczych białek opiekuńczych w stosunku do białka HSP70. To białko współpracuje z dwoma pomocniczymi białkami opiekuńczymi. One modulują aktywność białka HSP70, które jest białkiem centralnym. Chcielibyśmy też badać wpływ białek opiekuńczych na złogi amyloidowe. Dzięki temu będziemy mogli zrozumieć, w kierunku których białek mogłyby być nakierowane interwencje farmakologiczne. Mówiąc jednak uczciwie, zespołów badawczych, które konkurują z nami w badaniach na temat wpływu białek opiekuńczych na złogi amyloidowe, jest na całym świecie kilkanaście, jak nie kilkadziesiąt. To jest wyścig. Nasz zespół bierze w nim udział i ma bardzo dobre wyniki, ale nie jesteśmy czołowym laboratorium na świecie w tej dziedzinie. W tym wyścigu nie jest jednak tak bardzo istotne, kto będzie pierwszy, bo każda z grup badawczych może coś istotnego wnieść do odpowiedzi na pytanie, które białka opiekuńcze działają na agregaty, które powstają w chorobach neurodegeneracyjnych i jaki jest mechanizm ich działania.

- Zdaję sobie sprawę z tego, że obecnie jest większa dostępność różnych grantów finansujących naukę w Polsce niż na przykład w latach 80. W rozmowie z Marcelem Jakubowskim z Zespołu Prasowego UG prof. Maciej Żylicz wspomina: - Część tych pieniędzy (mowa tu o grancie od National Institute of Health) udało się, za pośrednictwem Instytutu Maxa Plancka w Berlinie, wykorzystać na finansowanie badań prowadzonych przez tworzony przeze mnie w Gdańsku nowy zespół naukowy. To był rok 1985, czasy, w których w polskich instytucjach naukowych nie było pieniędzy praktycznie na nic, więc była to bardzo cenna pomoc finansowa. Współpraca z zagranicą także była niezwykle ważna. Ale najważniejsze było przekonanie grupy zdolnych młodych ludzi: Krzysztofa Liberka, Doroty Skowyry, Jurka Osipiuka i Bogdana Baneckiego, aby zaryzykowali i rozpoczęli pracę naukową nad swoimi doktoratami pod moim kierunkiem. Dla tych młodych ludzi, jeszcze nie orientujących się w środowisku naukowym, to była bardzo trudna decyzja - zacząć pracować nad doktoratem u faceta, który nawet nie miał habilitacji (stopień doktora habilitowanego uzyskałem w 1986 r.).

Jak Pan ocenia z perspektywy wspomnień drogę, którą Pan przeszedł, w kontekście możliwości, jakie mają teraz młodzi naukowcy?

- Zacznę może od tego, że mój doktorat był możliwy między innymi dlatego, że znaczna część potrzebnych do badań odczynników była przywożona w walizkach z zaprzyjaźnionego laboratorium w Stanach Zjednoczonych, w którym doktor Maciej Żylicz, mój promotor, odbył staż podoktorski. Współpraca między naszym laboratorium w Gdańsku a laboratorium w Stanach polegała między innymi na tym, że oni pozwalali nam przywozić walizki pełne odczynników chemicznych, które w Polsce były nieosiągalne. Nie było w Polsce waluty wymienialnej, a za złotówki nic nie można było kupić. Miałem szczęście mieć dostęp do tych odczynników i dzięki temu mogliśmy realizować prace na bardzo dobrym poziomie. Jak sytuacja wygląda teraz? Teoretycznie są granty, więc jeżeli ktoś ma dostęp do pieniędzy, to może kupić wszystko. W dalszym ciągu jednak, jeżeli chodzi o wyposażenie aparaturowe, trudno jest nam konkurować z zagranicą, tam są znacznie większe nakłady finansowe na naukę. Z przykrością też muszę zauważyć, że poziom sukcesu, jeżeli chodzi o granty w ostatnim konkursie Narodowego Centrum Nauki, wyniósł 8%. To oznacza, że na sto złożonych grantów osiem uzyskało finansowanie. Tak skandalicznie niski procent sukcesu musi frustrować każdego, kto aplikuje o finansowanie swoich projektów naukowych. Poziom, jakiego byśmy oczekiwali, to ok. 25%. Mamy w Polsce duży problem, jeśli chodzi o finansowanie nauki. Owszem, młodzi naukowcy mają specjalne programy grantowe Narodowego Centrum Nauki im dedykowane i co pół roku składają projekty na finasowanie własnych badań. Ale ich szanse na uzyskanie finansowania zaczynają być znikome. Młodzi ludzie tracą poczucie sensu uprawiania nauki.

- Czy Unia Europejska ma jakieś programy dla młodych naukowców?

- Jest Europejska Rada ds. Badań Naukowych. W ramach programu grantowego Starting Grants młodzi naukowcy mogą konkurować o granty z pieniędzy europejskich, ale jest to bardzo trudna konkurencja.

- Co mógłby Pan doradzić młodym ludziom, którzy rozpoczynają swoją karierę naukową?

- Trzeba być otwartym na zmiany, trzeba mieć też trochę szczęścia, ale przede wszystkim namawiam, by po doktoracie młodzi naukowcy wyjeżdżali na staże zagraniczne. Uważam, że takie wyjazdy to bardzo istotny element rozwoju naukowego. Niestety, coraz częściej zdarza się, że młodzi ludzie po doktoracie nie decydują się na wyjazd celem odbycia stażu podoktorskiego za granicą. Z punktu widzenia finansowego nie jest to bardzo atrakcyjne, natomiast jest bardzo istotne z punktu widzenia naukowego. Zdarza się natomiast, że młodzi ludzie decydują się na wyjazd za granicę już po studiach magisterskich, by zrobić tam doktorat i staż podoktorski, a następnie wrócić do Polski jako osoby o dobrym dorobku naukowym, które mogą założyć tutaj własne zespoły badawcze. I właśnie takich ludzi powinniśmy ściągać, aby nauka w Polsce dobrze się rozwijała.

- Tego należy życzyć nam wszystkim. Bardzo dziękuję za inspirującą rozmowę.