Prof. dr hab. Krzysztof Liberek odbierze dziś, 6 grudnia, Nagrodę Fundacji na rzecz Nauki Polskiej, nazywaną ze względu na swój prestiżowy charakter Polskim Noblem. Uroczystość odbędzie się w Warszawie i będzie transmitowana na kanale FNP w serwisie YouTube w godz. 16.00-17.30. Zapraszamy na rozmowę o dotychczasowych osiągnięciach naukowych oraz o potencjale białek opiekuńczych i ich implikacjach biomedycznych. Z prof. Krzysztofem Liberkiem rozmawia Julia Bereszczyńska.

Julia Bereszczyńska: - Został Pan laureatem Nagrody Fundacji na rzecz Nauki Polskiej 2023, nazywanej Polskim Noblem, za wykazanie roli białek opiekuńczych w odzyskiwaniu białek z agregatów i zwijaniu ich do aktywnej formy. Proszę przyjąć serdeczne gratulacje dla Pana i Pana zespołu za tak prestiżowe osiągnięcie.

Zacznijmy od podstaw - czym są białka opiekuńcze i dlaczego nazywają się właśnie w ten sposób, na czym ich opiekuńczość polega?

Prof. Krzysztof Liberek: - Białka opiekuńcze to białka, które towarzyszą powstawaniu struktur przestrzennych innych białek lub kompleksów innych białek, ale nie są finalnym produktem tych reakcji. W Polsce mówimy na nie białka opiekuńcze, a po angielsku nazywamy je „molecular chaperones”, co w dosłownym tłumaczeniu oznacza „molekularne przyzwoitki”. Jak wiemy, przyzwoitka to osoba, która pilnuje, żeby nie doszło do niewłaściwych zachowań pomiędzy dwojgiem zainteresowanych sobą ludzi. Podobnie jest w przypadku białek opiekuńczych - zapobiegają nieprawidłowym oddziaływaniom pomiędzy białkami, a promują te właściwe.  

- Jaką rolę w organizmie pełnią białka opiekuńcze? Dlaczego są ważne?

- Przede wszystkim dlatego, że uczestniczą w zwijaniu białek po ich syntezie. Uczestniczą również w transporcie innych białek do organelli komórkowych, chronią inne białka przed denaturacją w komórce. Jeżeli dochodzi do denaturacji białek, to takie białka zlepiają się ze sobą, co nazywamy procesem agregacji - i wtedy białka opiekuńcze potrafią odzyskiwać z tych agregatów aktywne białka. Tym właśnie zajmuje się mój zespół - badaniem mechanizmów prowadzących do odzyskiwania aktywnych białek z agregatów białkowych. Trzeba również wspomnieć, że białka opiekuńcze uczestniczą w rearanżacji kompleksów białkowych. Także można powiedzieć, że pełnią cały szereg funkcji w organizmie.

- Zatrzymajmy się przy tym zwijaniu. Jeżeli białko zwinie się nieprawidłowo, to jakie to może mieć znaczenie dla organizmu?

- Białko syntezowane jest w formie liniowej, czyli dołączane są kolejne aminokwasy do łańcucha i tworzy się tak zwany łańcuch polipeptydowy. Żeby białko było aktywne, wszystkie te aminokwasy muszą się precyzyjnie ułożyć względem siebie w przestrzeni. Tych aminokwasów jest bardzo dużo, od stu dla małych białek do nawet dwóch tysięcy dla dużych. One wszystkie muszą się względem siebie precyzyjnie ustawić. Jeżeli nie ustawią się w sposób właściwy, to białko będzie nieaktywne, czyli komórka nie będzie miała z niego żadnego pożytku.

- I co wtedy dzieje się z takim białkiem?

- Komórka nie chce mieć nieaktywnych białek, w związku z czym może je zdegradować, czyli pociąć z powrotem do wolnych aminokwasów. Z drugiej strony, jeśli takie białko jest źle zwinięte, to ma tendencje do agregowania, do zlepiania się z innymi białkami. Komórka z tymi agregatami chce coś zrobić i właśnie białka opiekuńcze potrafią odzyskać z tych agregatów aktywne białka. To znaczy najpierw oddzielić poszczególne łańcuchy polipeptydowe od agregatów,  a potem na nowo je zwinąć do właściwej struktury albo przynajmniej dać im szansę zwinięcia.

- W różnych opracowaniach pojawia się określenie „białka szoku termicznego”. Dlaczego białka opiekuńcze były pierwotnie właśnie tak nazywane?

- To wynika z historii. Te białka po raz pierwszy odkryto, gdy poddano komórki stresowi termicznemu, czyli podniesiono temperaturę powyżej fizjologicznej. Odpowiedzią na to była intensywna synteza grupy białek, które nazwano białkami stresu cieplnego czy białkami szoku termicznego. Równocześnie komórki przestały syntezować inne białka. Czyli, inaczej mówiąc, to, co komórka robi wtedy, gdy jest wystawiona na wysoką temperaturę, to syntezuje białka, które nazywamy białkami stresu termicznego. Na początku wiedziano, że one po prostu powstają, ale nie do końca było wiadomo, jakie jest ich zadanie. Kilkanaście lat później okazało się, że te białka pełnią funkcje opiekuńcze w stosunku do innych białek, zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i stresowych, ale nazwa pozostała - heat shock proteins.

- Czy w takim razie wystawienie naszego organizmu na wysoką temperaturę może mieć jakieś znaczenie dla tych białek?

- Jesteśmy stałocieplni, zmiany temperatury naszego ciała nie są duże. Myślę, że jeśli ktoś ma gorączkę, wówczas wzrasta produkcja białek opiekuńczych w komórkach, bo zapotrzebowanie na ich funkcje rośnie. Ogólnie, białka komórkowe nie są stabilnymi cząsteczkami i dlatego stosunkowo łatwo tracą prawidłową strukturę i ulegają denaturacji. Niska stabilność strukturalna białek jest jednak ich cechą  pożądaną. Muszą one charakteryzować się plastycznością struktury, żeby dobrze funkcjonować, gdyż wykonują cały szereg reakcji enzymatycznych w komórce, które wymagają od nich zmian strukturalnych. Ceną, którą białko płaci za swoją funkcjonalność, jest łatwość utraty poprawnej struktury, a to prowadzi do agregacji. I oczywiście temperatura ma na to ogromny wpływ, ale człowiek ma w organizmie mniej więcej stałą temperaturę, więc dla niego nie jest to aż taki duży problem. Natomiast, jeżeli myślimy o roślinach, bakteriach czy grzybach, tam zmiany temperatury mogą być dosyć dramatyczne, co prowadzi do znacznej agregacji białek. Wtedy, jeżeli komórka nie ma białek opiekuńczych, po prostu nie przeżywa warunków stresowych.

- Czy jesteśmy w stanie wpłynąć w jakiś sposób na jakość białek w naszym organizmie? Zapobiec np. nieprawidłowemu zwijaniu się białek? Czy jest to proces zupełnie od nas niezależny?

- Generalnie jest to proces od nas niezależny.

- Odkrycie Pana Profesora dotyczące mechanizmów działania białek opiekuńczych ma implikacje biomedyczne. Między innymi może przyczynić się do zrozumienia molekularnych mechanizmów leżących u podstaw zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera.

Czy to oznacza, że dzięki badaniom białek opiekuńczych możemy mieć jakiś przełom w medycynie, jeżeli chodzi na przykład o leczenie choroby Alzheimera? W jaki sposób białka opiekuńcze mogą pomóc w zapobieganiu czy opóźnieniu chorób neurodegeneracyjnych?

- W chorobie Alzheimera obserwujemy nie tylko zwiększoną agregację specyficznego białka Tau,  agregują także inne białka. U osób zmarłych, które miały zaawansowaną chorobę Alzheimera, obecne są w mózgu tak zwane złogi amyloidowe, czyli, inaczej mówiąc, agregaty białek o specyficznej strukturze. Białka opiekuńcze potencjalnie potrafią zapobiegać agregacji białek, ale w chorobie Alzheimera widzimy, że sobie z tym nie radzą. To dotyczy jednak już bardzo zaawansowanego etapu choroby. Wydaje mi się, że na tym etapie białka opiekuńcze już nie potrafią pomóc. W literaturze naukowej uważa się, że złogi amyloidowe, czyli te duże agregaty białek, nie są aż tak bardzo toksyczne dla komórek. To, co jest dla nich bardziej toksyczne, to mniejsze formy agregatów, gdzie 2-3 cząsteczki białek zlepią się ze sobą, nie tworząc jeszcze takich dużych struktur. Gdyby umieć wpłynąć na ten etap poprzez na przykład modulację aktywności białek opiekuńczych, może udałoby się w pewien sposób zapobiegać chorobom neurodegeneracyjnym. Musielibyśmy jednak wiedzieć, że ten proces się zaczyna, a tego niestety nie wiemy. Na etapie, na którym choroba zaczyna się rozwijać, nie widać jej jeszcze na zewnątrz, a osoba wydaje się być zdrowa. Jest to więc dosyć skomplikowane.

- Myśli Pan, że namnożenie lub wzmożenie aktywności białek opiekuńczych byłoby możliwe w sposób farmakologiczny?

- Wydaje mi się, że musiałyby to być jakieś związki farmakologiczne, które modulowałyby aktywność tych białek. Mogę sobie wyobrazić, że wpływamy w jakiś sposób na to, żeby tych białek było więcej w komórce, ale trzeba by było robić to w sposób tkankowo specyficzny. Na przykład tylko w mózgu. Na pewno nie w całym organizmie, bo gdyby ich było za dużo wszędzie, to nie do końca mogłoby to mieć pozytywne skutki.

- Na przykład w odniesieniu do chorób nowotworowych?

- Tak, w przypadku chorób nowotworowych wysoki poziom białek opiekuńczych jest raczej czynnikiem źle rokującym. Te implikacje biomedyczne to niewątpliwe wyzwanie stojące przed nauką. My mówimy tu o białkach opiekuńczych, ale różnych białek opiekuńczych jest bardzo dużo, około 100 czy 200. Każde ma trochę inną aktywność. Musielibyśmy umieć wskazać palcem te, których ma być więcej, które mają działać wydajniej. Jest to niewątpliwie duże wyzwanie.

- Czy to jest właśnie to, czym chciałby Pan się teraz zająć? Jakie są Pana najbliższe plany badawcze?

- Nasz zespół badawczy interesuje rola pomocniczych białek opiekuńczych w stosunku do białka HSP70. To białko współpracuje z dwoma pomocniczymi białkami opiekuńczymi. One modulują aktywność białka HSP70, które jest białkiem centralnym. Chcielibyśmy też badać wpływ białek opiekuńczych na złogi amyloidowe. Dzięki temu będziemy mogli zrozumieć, w kierunku których białek mogłyby być nakierowane interwencje farmakologiczne. Mówiąc jednak uczciwie, zespołów badawczych, które konkurują z nami w badaniach na temat wpływu białek opiekuńczych na złogi amyloidowe, jest na całym świecie kilkanaście, jak nie kilkadziesiąt. To jest wyścig. Nasz zespół bierze w nim udział i ma bardzo dobre wyniki, ale nie jesteśmy czołowym laboratorium na świecie w tej dziedzinie. W tym wyścigu nie jest jednak tak bardzo istotne, kto będzie pierwszy, bo każda z grup badawczych może coś istotnego wnieść do odpowiedzi na pytanie, które białka opiekuńcze działają na agregaty, które powstają w chorobach neurodegeneracyjnych i jaki jest mechanizm ich działania.

- Zdaję sobie sprawę z tego, że obecnie jest większa dostępność różnych grantów finansujących naukę w Polsce niż na przykład w latach 80. W rozmowie z Marcelem Jakubowskim z Zespołu Prasowego UG prof. Maciej Żylicz wspomina: - Część tych pieniędzy (mowa tu o grancie od National Institute of Health) udało się, za pośrednictwem Instytutu Maxa Plancka w Berlinie, wykorzystać na finansowanie badań prowadzonych przez tworzony przeze mnie w Gdańsku nowy zespół naukowy. To był rok 1985, czasy, w których w polskich instytucjach naukowych nie było pieniędzy praktycznie na nic, więc była to bardzo cenna pomoc finansowa. Współpraca z zagranicą także była niezwykle ważna. Ale najważniejsze było przekonanie grupy zdolnych młodych ludzi: Krzysztofa Liberka, Doroty Skowyry, Jurka Osipiuka i Bogdana Baneckiego, aby zaryzykowali i rozpoczęli pracę naukową nad swoimi doktoratami pod moim kierunkiem. Dla tych młodych ludzi, jeszcze nie orientujących się w środowisku naukowym, to była bardzo trudna decyzja - zacząć pracować nad doktoratem u faceta, który nawet nie miał habilitacji (stopień doktora habilitowanego uzyskałem w 1986 r.).

Jak Pan ocenia z perspektywy wspomnień drogę, którą Pan przeszedł, w kontekście możliwości, jakie mają teraz młodzi naukowcy?

- Zacznę może od tego, że mój doktorat był możliwy między innymi dlatego, że znaczna część potrzebnych do badań odczynników była przywożona w walizkach z zaprzyjaźnionego laboratorium w Stanach Zjednoczonych, w którym doktor Maciej Żylicz, mój promotor, odbył staż podoktorski. Współpraca między naszym laboratorium w Gdańsku a laboratorium w Stanach polegała między innymi na tym, że oni pozwalali nam przywozić walizki pełne odczynników chemicznych, które w Polsce były nieosiągalne. Nie było w Polsce waluty wymienialnej, a za złotówki nic nie można było kupić. Miałem szczęście mieć dostęp do tych odczynników i dzięki temu mogliśmy realizować prace na bardzo dobrym poziomie. Jak sytuacja wygląda teraz? Teoretycznie są granty, więc jeżeli ktoś ma dostęp do pieniędzy, to może kupić wszystko. W dalszym ciągu jednak, jeżeli chodzi o wyposażenie aparaturowe, trudno jest nam konkurować z zagranicą, tam są znacznie większe nakłady finansowe na naukę. Z przykrością też muszę zauważyć, że poziom sukcesu, jeżeli chodzi o granty w ostatnim konkursie Narodowego Centrum Nauki, wyniósł 8%. To oznacza, że na sto złożonych grantów osiem uzyskało finansowanie. Tak skandalicznie niski procent sukcesu musi frustrować każdego, kto aplikuje o finansowanie swoich projektów naukowych. Poziom, jakiego byśmy oczekiwali, to ok. 25%. Mamy w Polsce duży problem, jeśli chodzi o finansowanie nauki. Owszem, młodzi naukowcy mają specjalne programy grantowe Narodowego Centrum Nauki im dedykowane i co pół roku składają projekty na finasowanie własnych badań. Ale ich szanse na uzyskanie finansowania zaczynają być znikome. Młodzi ludzie tracą poczucie sensu uprawiania nauki.

- Czy Unia Europejska ma jakieś programy dla młodych naukowców?

- Jest Europejska Rada ds. Badań Naukowych. W ramach programu grantowego Starting Grants młodzi naukowcy mogą konkurować o granty z pieniędzy europejskich, ale jest to bardzo trudna konkurencja.

- Co mógłby Pan doradzić młodym ludziom, którzy rozpoczynają swoją karierę naukową?

- Trzeba być otwartym na zmiany, trzeba mieć też trochę szczęścia, ale przede wszystkim namawiam, by po doktoracie młodzi naukowcy wyjeżdżali na staże zagraniczne. Uważam, że takie wyjazdy to bardzo istotny element rozwoju naukowego. Niestety, coraz częściej zdarza się, że młodzi ludzie po doktoracie nie decydują się na wyjazd celem odbycia stażu podoktorskiego za granicą. Z punktu widzenia finansowego nie jest to bardzo atrakcyjne, natomiast jest bardzo istotne z punktu widzenia naukowego. Zdarza się natomiast, że młodzi ludzie decydują się na wyjazd za granicę już po studiach magisterskich, by zrobić tam doktorat i staż podoktorski, a następnie wrócić do Polski jako osoby o dobrym dorobku naukowym, które mogą założyć tutaj własne zespoły badawcze. I właśnie takich ludzi powinniśmy ściągać, aby nauka w Polsce dobrze się rozwijała.

- Tego należy życzyć nam wszystkim. Bardzo dziękuję za inspirującą rozmowę.