Czasopismo Nature Communications opublikowało artykuł “Mesenchymal stem cells transfer mitochondria to allogeneic Tregs in an HLA-dependent manner improving their immunosuppressive activity”. Praca powstała dzięki współpracy naukowców z Międzynarodowego Centrum Badań nad Szczepionkami Przeciwnowotworowymi (ICCVS) Uniwersytetu Gdańskiego (UG), Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego (GUMed), Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (UM) oraz PolTREG S.A.

Badacze zaobserwowali, że mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) oddają swoje mitochondria limfocytom T regulatorowym (Treg). Zjawisko to istotnie zwiększa aktywność tych ostatnich i może zostać użyte w terapii. Zaobserwowane zależności stały się ponadto przedmiotem wniosków patentowych UG, GUMed oraz PolTREG S.A. zgłoszonych do Europejskiego Urzędu Patentowego (EPO).

Pomysłodawcą oraz koordynatorką badań jest prof. dr hab. Natalia Marek- Trzonkowska, dyrektor ICCVS, UG. Wszystkie opisane badania zostały wykonane w Polsce w ramach polskich grantów. Praca jest elementem rozprawy doktorskiej mgr Karoliny Piekarskiej, która wkrótce przystąpi do publicznej obrony.

Terapie komórkowe mogą stać się bezpieczną oraz skuteczną metodą leczenia wielu chorób człowieka, w tym nowotworów, chorób autoimmunologicznych czy nadmiernych reakcji zapalnych, które mają miejsce w sepsie czy podczas infekcji wirusowych (w tym COVID19). Niemniej jednak, żeby osiągnąć ten cel niezbędna jest głęboka znajomość mechanizmów komunikacji międzykomórkowej. Musimy wiedzieć, co może się stać i jak mogą się zachować komórki po podaniu ich pacjentowi.

Limfocyty Treg stanowią wyjątkową populację w układzie immunologicznym. W przeciwieństwie do tzw. konwencjonalnych limfocytów T nie walczą z bakteriami czy wirusami, ale hamują działanie innych komórek układu odpornościowego. Zjawisko to jest niepożądane u pacjentów z istniejącą chorobą nowotworową. Niemniej jednak komórki Treg są niezbędne, aby chronić nas przed rozwojem chorób autoimmunologicznych oraz alergicznych. Komórki te są również potrzebne, aby doszło do wytworzenia tolerancji przeszczepianych narządów. MSC są natomiast multipotencjalnymi (mogą różnicować w różne typy komórek, np. osteoblasty, komórki gleju, chondrocyty) niehematopoetycznymi komórkami progenitorowymi, które występują w organizmie każdego z nas. Ich bogatym źródłem jest m.in. tkanka tłuszczowa. Pomimo, że limfocyty Treg i komórki macierzyste mają inne pochodzenie, łączy je jedna zasadnicza cecha, a mianowicie właściwości immunoregulacyjne, co zostało już wykorzystane w badaniach klinicznych (również przez zespół autorów publikacji).

W obecnej pracy naukowcy wykazali, że bezpośredni oraz pośredni kontakt limfocytów Treg z alogenicznymi (tzn. pochodzącymi od innego dawcy) komórkami MSC wzmaga działanie immunosupresyjne komórek Treg. Limfocyty Treg hodowane w obecności MSC znacznie silniej hamują namnażanie się konwencjonalnych limfocytów T oraz potrafią bardzo szybko rozkładać ATP i AMP w środowisku zewnątrzkomórkowym, prowadząc do akumulacji tolerogennej adenozyny. Zjawisko to może więc zostać wykorzystane w terapii chorób autoimmunologicznych (np. cukrzycy typu 1, stwardnienia rozsianego czy reumatoidalnego zapalenia stawów) oraz do indukcji tolerancji przeszczepianych narządów. Jednocześnie, jeśli podobne zależności mają miejsce w środowisku nowotworu między komórkami autologicznymi, znaczy to że zahamowanie tej interakcji mogłoby stać się elementem walki z nowotworem. Badacze planują kontynuować prace nad tym tematem właśnie w kontekście terapii przeciwnowotworowych.

Opublikowane wyniki pokazują jednak znacznie więcej, jeśli chodzi o komunikację międzykomórkową. Naukowcy wykazali bowiem, że MSC przekazują swoje mitochondria oraz fragmenty błony komórkowej limfocytom Treg. Jeśli mielibyśmy porównać komórki do ludzi, to należałoby w tym miejscu wyobrazić sobie przekazanie narządów wewnętrznych oraz fragmentów skóry pomiędzy osobami, które się spotykają i podają sobie dłonie.  Co więcej, badacze  wykazali również, że zjawisko to zależy od antygenów HLA. Cząsteczki HLA są elementem głównego układu zgodności tkankowej. Każdy z nas ma unikalny zestaw takich cząsteczek. Ta różnorodność jest korzystna z puntu widzenia ewolucji oraz odporności, stwarza jednak problemy przy doborze dawcy i biorcy podczas przeszczepu. Okazuje się, że MSC tym intensywniej przekazują aktywne mitochondria komórkom Treg, im bardziej różnią się między sobą antygenami HLA.

- Ta praca pokazuje, jak jeden (początkowo dość szalony) pomysł może nagle wykiełkować i niespodziewanie rozwinąć się w wielu wymiarach - mówi prof. Marek-Trzonkowska. - Najpierw pracowałyśmy z Karoliną we dwie. Były to dni i noce spędzone w laboratorium. Często zastanawiałyśmy się czy to, co robimy jeszcze ma sens czy może już wykroczyłyśmy poza granice zdrowego rozsądku. Nie zapomnę wzroku Karoliny, kiedy decydowałam się jeszcze coś dodatkowo zamrozić, zbankować. Kiedy jednak pojawiły się pierwsze dowody, że to, co początkowo tylko przeczuwałyśmy, rzeczywiście ma miejsce, zaczęłam się zastanawiać, co powinnam zrobić, żeby to odkrycie nie przeszło bez echa. Czego brakuje w naszych badaniach? Co jeszcze powinnyśmy sprawdzić? Poprzez liczne sploty okoliczności nasze badania wypłynęły jednak  na szerokie wody. Stało się tak dzięki połączeniu pracy naukowców z trzech  uczelni tj. Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego (GUMed), Uniwersytetu Gdańskiego (UG, ICCVS), Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (UM) oraz firmy PolTREG S.A.. Pracując w wielodyscyplinarnym zespole, z ludźmi, z których każdy był ciekawy dokąd nas zaprowadzą te badania i którzy nie pytali -która jest godzina, udało się doprowadzić nasze badania do publikacji na łamach Nature Communications. Jak długą drogę przeszliśmy od badań, poprzez analizę danych, opracowanie rycin, dyskusję z recenzentami, wykonanie dodatkowych analiz… wiedzą tylko osoby wymienione wśród autorów oraz ich rodziny. Bardzo się cieszę, że komórki MSC i limfocyty Treg zabrały nas w tę niezwykłą podróż i pokazały nam kilka scen ze swojego sekretnego życia. Mam nadzieję, że fascynacja tym, jak zachowują się komórki nigdy nie opuści mnie ani osób, które ze mną pracują. Ciekawość oraz entuzjazm są po prostu niezbędne w pracy naukowca.

Zainteresowanych treścią artykułu odsyłamy do lektury:

Karolina Piekarska, Zuzanna Urban- Wójciuk, Małgorzta Kurkowiak, Iwona Pelikant- Małecka, Adriana Schumacher, Justyna Sakowska, Jan Henryk Spodnik, Łukasz Arcimowicz, Hanna Zielińska, Bogusław Tymoniuk, Alicja Renkielska, Janusz Siebert, Ewa Słomińska, Piotr Trzonkowski, Ted Hupp, Natalia Maria Marek- Trzonkowska. Mesenchymal stem cells transfer mitochondria to allogeneic Tregs in an HLA-dependent manner improving their immunosuppressive activity. Nature Communications 2022. DOI: 10.1038/s41467-022-28338-0.

Link do artykułu