Nowotwór jest skomplikowaną i przebiegłą chorobą, stale ewoluuje i próbuje oszukać nasz układ odpornościowy. Występuje w wielu odmianach, charakteryzujących się licznymi mutacjami genetycznymi i rządzących się różnymi prawami. Doktorantka Międzyuczelnianego Wydziału Biotechnologii UG i GUMed oraz naukowczyni w Międzynarodowym Centrum Badań nad Szczepionkami Przeciwnowotworowymi Uniwersytetu Gdańskiego, mgr Katarzyna Dziubek, bada mechanizm potencjalnie odpowiedzialny za nieefektywność immunoterapii u niektórych pacjentów chorych na kostniakomięsaka oraz wiele innych nowotworów. Jej badania mogą w przyszłości pomóc opracować skuteczną terapię, a tym samym przyczynić się do ocalenia życia młodych pacjentów i zwierząt najczęściej atakowanych przez ten nowotwór. Zachęcamy do przeczytania kolejnej rozmowy z cyklu „Młodzi Naukowcy UG”.

Elżbieta Michalak-Witkowska: - Z wykształcenia jesteś farmaceutką, ale pracujesz naukowo w obszarach biotechnologii, biologii molekularnej i biologii komórki. Obecnie, w Międzynarodowym Centrum Badań nad Szczepionkami Nowotworowymi UG (International Centre for Cancer Vaccine Science), prowadzisz badania nad kostniakomięsakiem - rzadkim typem nowotworu, dotykającym najczęściej dzieci i młodych dorosłych. Jak to się stało, że realizujesz na UG te ważne dla przyszłych pokoleń badania?

Katarzyna Dziubek: - Moje studia zaczęły się w Łodzi na kierunku Farmacja. Na trzecim roku dołączyłam do koła naukowego w Zakładzie Chemii Farmaceutycznej i tam mój przyszły promotor zachęcił mnie do wyjazdów i kontaktów z innymi ośrodkami badawczymi. Tak nawiązała się współpraca z Uniwersytetem Karola w Pradze, gdzie zrealizowałam część badań do pracy magisterskiej. Potem wyjechałam na roczny staż do Stanów Zjednoczonych, gdzie prowadziłam badania nad cyklem komórkowym. Po powrocie pojawiło się ogłoszenie na stanowisko doktoranta w UG, a że projekt był ciekawy, nie zastanawiałam się długo nad wysłaniem zgłoszenia.

- Tytuł Twojego doktoratu to „Analiza mechanizmu sygnalizacji oraz funkcji receptora PD1 w kostniakomięsaku”. Realizujesz go w ICCVS we współpracy z Uniwersytetem w Edynburgu, gdzie zaczęłaś swoje badania. Co dokładnie badasz?

- Badam rolę receptora PD1 występującego na komórkach kostniakomięsaka i staram się ustalić, czy jest on powodem, przez który immunoterapia okazała się w przypadku tego nowotworu nieskuteczna. Co ważne, moje badania mogą mieć zastosowanie nie tylko w tym rodzaju nowotworu, ale również w wielu innych, które produkują receptor PD1. Żeby to lepiej wytłumaczyć, niezbędny będzie krótki wstęp. W ostatnich latach rewolucją w leczeniu nowotworów okazała się immunoterapia PD1/PDL1, która pomogła już wielu pacjentom. Skierowana jest na receptor PD1 - czyli białko na powierzchni komórek odpornościowych, głównie limfocytów T cytotoksycznych, które odpowiadają za zabijanie komórek rozpoznanych jako obce, w tym także nowotworowych. Receptor PD1, po aktywacji przez swój ligand PDL1, reguluje ich funkcjonowanie, działając jak hamulec dla komórek układu odpornościowego. To wykorzystuje dobrze nam znany mechanizm działania immunoterapii. Dopiero z czasem odkryto, że receptor PD1 znajduje się również na komórkach nowotworowych. Może mieć on zatem wpływ na działanie immunoterapii PD1/PDL1, ale wciąż do końca nie rozumiemy, na jakiej zasadzie.  

- Czyli receptor PD1 pełni rolę strażnika naszego układu immunologicznego?

- Nazywany jest receptorem programowanej śmierci komórki (PD1) lub immunologicznym punktem kontrolnym. Funkcja PD1 jest bardzo ważna do utrzymania kontroli nad układem immunologicznym. Niedostateczna aktywność receptora prowadzi do nadmiernej aktywacji komórek T, co skutkuje niszczeniem własnych tkanek w wyniku odpowiedzi autoimmunologicznej. Jednak w nowotworach nie chcemy, by receptor PD1 nadmiernie hamował komórki odpornościowe zdolne do eliminacji nowotworu. Dlatego używamy terapii immunologicznej PD1/PDL1, która blokuje albo receptor PD1, albo jego ligand, pomagając komórkom odpornościowym odzyskać zdolność do zabijania komórek nowotworowych. Na tej zasadzie obserwujemy efekt terapeutyczny. 

- Dlaczego wybrałaś do badań akurat kostniakomięsaka?

- Dlatego, że jest to choroba rzadka i nie ma znaczącego postępu w jej leczeniu od lat 70. ubiegłego wieku. Dodatkowo współpraca z Instytutem Badawczym w Roslin, w trakcie której badałam mechanizmy nowotworowe u psów (mam tu na myśli zwierzęta, które przychodziły do kliniki z już rozwiniętym nowotworem), pokazała, że kostniakomięsak przebiega u zwierząt podobnie jak u ludzi i że jest to choroba bardzo podobna pod względem patomorfologicznym. Psy są narażone na podobne czynniki ryzyka środowiskowego, a co więcej, choroba ta występuje u nich 27 razy częściej niż u nas. Opracowując terapię dla nich, pomożemy zarówno im, jak i nam, po części są to zatem badania porównawcze.

- Wydaje się, że w przypadku nowotworów trudno jest znaleźć odpowiednią, skuteczną terapię. Z czego to może wynikać?

- To bardzo wieloskładnikowa i skomplikowana choroba. Dodatkowo nowotwory nieustannie ewoluują, są podstępne i szukają sposobu na to, by oszukać nasz układ odpornościowy. I dobrze się w tym wyspecjalizowały. Nowotwory nauczyły się aktywować receptor PD1 na limfocytach T, produkując ligand dla PD1, czyli cząsteczkę, która łączy się z receptorem i go aktywuje. Reakcja pomiędzy ligandem produkowanym przez nowotwór a receptorem PD1 prowadzi do osłabienia działania komórek immunologicznych. A one wtedy nie są w stanie rozpoznać nowotworu. Nie atakują go. W dodatku, jak już wspomniałam, dość zaskakująco niedawne badania wykazały, że receptor PD1 jest obecny nie tylko na komórkach układu odpornościowego, ale też na komórkach nowotworowych.

- Czy obecność receptora PD1 na komórkach nowotworowych może być powodem braku efektywność immunoterapii u niektórych pacjentów chorych na kostniakomięsaka?

- To jest tematem moich badań. Na ten moment mamy skrajnie różne doniesienia naukowców. W zależności od typu nowotworu, jedni zaobserwowali, że obecny w jego komórkach receptor PD1 przyspiesza wzrost komórek nowotworowych, inni natomiast, że go hamuje. Moją rolą jest rozstrzygnięcie tej kwestii. W badaniach skupiam się przede wszystkim na tym, by wyjaśnić, czemu immunoterapia w tym przypadku mogła nie zadziałać. W tym celu szerzej opisuję działanie receptora, czyli cząsteczki na powierzchni komórki, która odbiera sygnalizację kierującą tym, co komórka ma robić.

- A jeśli Twoje przypuszczenia się potwierdzą?

- Wtedy może się okazać, że immunoterapia nie jest bezpieczna dla wszystkich - albo że będziemy musieli dołożyć więcej starań, żeby tak zmodyfikować terapię, aby celować tylko w PD1 na komórkach odpornościowych. Jednak żeby być pewnym, czy u danego pacjenta możemy zaszkodzić, czy pomóc immunoterapią, która przecież modyfikuje receptor zarówno w guzie, jak i na komórkach odpornościowych, musimy wyjaśnić, jaki jest mechanizm działania PD1 w nowotworach. Dlatego badam funkcję białka PD1 i to, czy jest ona zależna od zastosowania terapii. Jeżeli okazałoby się, że obecność PD1 na komórkach nowotworowych negatywnie wpływa na odpowiedź na immunoterapię, możemy wprowadzić dodatkowy mechanizm, który zablokowałby tę funkcję.

- Na jakim etapie badań jesteś?

- Obecnie prowadzę badania in vitro na modelu komórkowym ludzkiego kostniakomięsaka, niebawem przejdę do części związanej z psim nowotworem kości. Duża część badań była i będzie wykonana w naszym laboratorium, z wykorzystaniem nowoczesnej techniki LC-MS/MS (chromatografia cieczowa z tandemową spektrometrią mas), która pozwala na szeroki wgląd w regulację białek komórki i śledzenie najważniejszych procesów komórkowych. W kolejnym kroku będę pracowała na modelu in vivo w Uniwersytecie Edynburskim, gdzie wykonam badania określające zjadliwość komórek nowotworowych. Wszystko to oczywiście w kontekście receptora PD1. Badania na zwierzętach, już chorych zwierzętach, jeśli się odbędą, to w dalszej przyszłości. Chcemy pomóc psom, które również chorują na nowotwór kości i bardzo cierpią. Przede mną długa procedura badań. Zanim zastosujemy terapię u zwierząt, minie z pewnością kilka lat.

- Na koniec chciałabym zapytać, czego Ci życzyć w kontekście Twoich badań?

- Jestem na etapie kończenia mojej pracy doktorskiej, więc niebawem będę wysyłała pierwsze wyniki badań do publikacji. Mam nadzieję, że w najbliższych miesiącach moja praca ujrzy światło dzienne i że uda mi się opracować badania tak, by z ich pomocą stworzyć skuteczną terapię na kostniakomięsaka. Ponadto moje badania nad receptorem PD1 z dużym prawdopodobieństwem mogą znaleźć zastosowanie w innych typach nowotworów i tego sobie życzę.

- W takim razie powodzenia. Dziękuję za rozmowę.