Najnowsze badanie genomu słonia, przeprowadzone przez naukowców z Międzynarodowego Centrum Badań nad Szczepionkami Przeciwnowotworowymi Uniwersytetu Gdańskiego we współpracy z sześcioma europejskimi ośrodkami naukowymi, dostarcza ważnych informacji na temat strategii przeciwnowotworowych. Dzięki odkryciu naukowców z UG wiemy, że słonie są odporne na nowotwory, a to może pomóc w opracowaniu nowych, skutecznych terapii przeciwnowotworowych.

W Molecular Biology and Evolution - czasopiśmie naukowym wydawanym przez Oxford University Press, możemy przeczytać o najnowszych, rewolucyjnych i obiecujących odkryciach naukowców z Międzynarodowego Centrum Badań nad Szczepionkami Przeciwnowotworowymi Uniwersytetu Gdańskiego (ICCVS).

Link do publikacji

Jak powstają nowotwory i dlaczego ryzyko zachorowania na raka rośnie z wiekiem?

Każdego dnia nasze komórki się namnażają, a geny w każdej komórce są kopiowane w procesie replikacji DNA. W idealnej sytuacji wszystkie nowe komórki są dokładnymi kopiami starszych. Czasem po drodze zdarzają się jednak pewne problemy.

- Białka pośredniczące w replikacji DNA popełniają błędy i dochodzi do pojawienia się mutacji. Większość z tych błędów jest natychmiast naprawiana przez komórkę – mówi dr inż. Monikaben Padariya z Międzynarodowego Centrum Badań nad Szczepionkami Przeciwnowotworowymi, autorka publikacji zamieszczonej w Molecular Biology and Evolution. - Jednak na liczbę mutacji i jakość ich napraw wpływają zarówno uwarunkowania genetyczne jak i czynniki środowiskowe. Np. stres, złe warunki życia czy sam proces starzenia się zwiększają tempo mutacji i osłabiają efektywność procesów naprawczych.

Jak tłumaczą naukowcy z UG nowotwory powstają w wyniku nagromadzenia się mutacji i dlatego z czasem ryzyko zachorowania na raka wzrasta. Im dłużej żyjemy, tym to ryzyko jest większe. Okazuje się, że inaczej jest w przypadku słoni. Choć to zwierzęta znacznie większe od człowieka, które osiągają porównywalny wiek, rzadko zapadają na choroby nowotworowe.

Najnowsze badanie genomu słonia przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu Gdańskiego (Monikaben Padariya, Umesh Kalathiya, Ted Hupp, Robin Fåhraeus) we współpracy z UK- Institute of Genetics and Cancer, University of Edinburgh (Mia-Lyn Jooste,Ted Hupp) i Department of Zoology, University of Oxford (Fritz Vollrath), Francja -Inserm UMRS1131, Institut de Génétique Moléculaire, Francja (Robin Fåhraeus i Konstantinos Karakostis), Czechy - Research Centre for Applied Molecular Oncology, Masaryk Memorial Cancer Institute (Borek Vojtesek, Robin Fåhraeus), Department of Medical Biosciences, Umeå University, Sweden (Robin Fåhraeus), Hiszpania - Institut de Biotecnologia i de Biomedicina, Universitat Autònoma de Barcelona (i Konstantinos Karakostis) i Kenia- Save the Elephants Marula Manor, Nairobi (Fritz Vollrath) dostarcza ważnych szczegółów odnośnie zrównoważonego starzenia się tkanek i wskazówek dla opracowania nowych strategii przeciwnowotworowych.

- P53 jest kluczowym graczem regulującym mechanizmy naprawcze DNA i w ten sposób działa jako potężny supresor niekontrolowanego wzrostu komórek, tym samym chroniąc nas przed wystąpieniem nowotworów. Stąd p53 często nazywany jest "strażnikiem genomu – tłumaczy dr inż. Monikaben Padariya. - Białko p53 jest aktywowane, gdy dochodzi do uszkodzenia DNA i pomaga komórce zaaranżować odpowiedź, która wstrzymuje replikację DNA, oraz naprawić wszelkie niepoprawione kopie. W normalnych warunkach p53 jest inaktywowane przez białko MDM2. Prawidłowy układ p53 - MDM2 pozwala zdrowym komórkom dzielić się i replikować, ale kiedy DNA jest uszkodzone, p53 jest uwalniane z kompleksu z MDM2 i może wspierać naprawę uszkodzeń DNA. Jeśli naprawa nie powiedzie się lub uszkodzenie jest rozległe, wtedy p53 posuwa się o krok dalej i programuje komórkę do apoptozy czyli śmierci samobójczej. Zapobiega ona utrwaleniu się mutacji , które mogą być dalej powielane w komórkach potomnych i doprowadzić tym samym do powstania nowotworu.

Słonie mogą pomóc ludziom?

Naukowcy z Międzynarodowego Centrum Badań nad Szczepionkami Przeciwnowotworowymi rozpoznali, w jaki sposób odkrycie dotyczące słoni może nam pomóc w badaniu i regulowaniu interakcji pomiędzy p53 i MDM2, co może mieć istotne znaczenie dla opracowania nowych terapii przeciwnowotworowych.

Ostatnie badania wykazały, że słoń posiada 20 kopii genu TP53 (40 alleli), które kodują białko p53. To odkrycie jest bardzo ekscytujące, ponieważ do tej pory wskazywano, że wszystkie inne ssaki (w tym człowiek) dysponują tylko 1 kopią tego genu. Tak więc w efekcie słoń wydaje się być genetycznie obdarzony nadmierną ilością białka znanego z ochrony przed nowotworami. Ponadto każda z 20 kopii genu może być nieco inna od pozostałych, co daje słoniom znacznie szerszy zakres molekularnych interakcji w jakie wchodzi MDM2 z licznymi izoformami p53.

W obecnym badaniu nasi naukowcy wykorzystali pionierskie modele bioinformatyczne do zbadania szczegółów bezpośrednich interakcji molekularnych pomiędzy MDM2 i p53. Łącząc po raz pierwszy w badaniach dotyczących słoni analizę biochemiczną z symulacjami komputerowymi, zespół ICCVS był w stanie wykazać niezwykły efekt. Z powodu drobnych różnic w sekwencji molekularnej różne izoformy p53 mają różne struktury molekularne. Okazuje się, że te strukturalnie niewielkie różnice mogą mieć bardzo istotne konsekwencje funkcjonalne. Co więcej - nasi badacze wykazali, że niektóre z izoform p53, które występują u słoni, są w stanie uniknąć degradacji, w której pośredniczy MDM2.

- Przeprowadzone przez nas symulacje dokowania molekularnego in silico dostarczyły szczegółowych informacji  na poziomie molekularnym dla układów p53-MDM2. Nasze badania eksplorowały motyw FxxxWxxL z BOX-I p53 – mówi dr inż. Monikaben Padariya. -  Motyw ten zwiększa zdolność wiązania p53  z MDM2, a mutacje w jego obrębie wywołują zmiany konformacji, jak również ustawienie przestrzenne motywu p53 BOX-I w stosunku do MDM2 w interfazie.

Dr inż. Umesh Kalathiya z Międzynarodowego Centrum Badań nad Szczepionkami Przeciwnowotworowymi Uniwersytetu Gdańskiego, autor korespondencyjny dodaje: - Techniki obliczeniowe biologii strukturalnej często przekazują fundamentalne informacje, które pozwalają uzyskać wgląd w zasady interacji molekularnych leżących u podstaw procesów biologicznych. W naszym badaniu po raz pierwszy wykorzystaliśmy symulacje molekularne do zbadania międzycząsteczkowych oddziaływań funkcjonalnych białko-białko pomiędzy izoformami p53 a MDM2 u słonia (Loxodonta africana).

Przełomowy krok w walce z rakiem

Badania naukowców z UG są niewątpliwie istotnym krokiem w walce z rakiem, ponieważ pozwalają zrozumieć unikalne mechanizmy chroniące przed nowotworami, jakie wyewoluowały u słoni i tym samym dają wskazówki na temat tego, jak można wykorzystać tę wiedzę w walce z chorobami nowotworowymi człowieka.

- Jest to znaczący postęp dla naszego zrozumienia tego, jak p53 przyczynia się do zapobiegania rozwojowi raka - mówi prof. Robin Fahraeus z ICCVS i Inserm UMRS1131 w Paryżu, jeden ze współautorów publikacji. - U ludzi to samo białko p53 jest odpowiedzialne za podjęcie decyzji, czy komórki powinny przestać proliferować, czy przejść w apoptozę. Nie było jednak do tej pory wiadomo w jaki sposób p53 podejmuje taką decyzję i nie posiadaliśmy narzędzi, żeby to wyjaśnić. Istnienie kilku izoform p53 u słoni o różnych zdolnościach do interakcji z MDM2 oferuje nowe podejście i rzuca nowe światło na aktywność supresorową p53" – dodaje.

Obserwacje poczynione na słoniach zapoczątkowują więc nowe kierunki badań w walce z rakiem.

- Nagromadzenie puli strukturalnie różnych  białek p53, które wspólnie lub synergistycznie regulują odpowiedź na różne stresory w komórce stanowi niejako alternatywny model regulacji działania komórek – mówi dr Konstantinos Karakostis z Universitat Autònoma w Barcelonie, drugi autor korespondencyjny publikacji. - Model ten ma bardzo duży potencjał i  może zostać użyty w biotechnologii oraz medycynie.

Dr Umesh Kalathiya, dr Monikaben Padariya, prof. dr hab. Natalia Marek-Trzonkowska